Matteo je rođen 26. aprila 1962. godine, u poznatoj mafijaškoj porodici Denaro, koja je živjela u Castelvetranu u pokrajini Trapani na Siciliji.
Njegov otac Francesco Messina Denaro, poznat kao Don Ciccio, bio je šef mafijaške regije Trapani. Prvo ubistvo je počinio s 18 godina, reputaciju je "zaradio" ubistvom Viencenza Milazza i davljenjem njegove trudne djevojke.
Najmonstruozniji zločin Denara je bila otmica 12-godišnjeg dječaka Giuseppea Di Mattea, u pokušaju da ucijeni njegovog oca da ne svjedoči protiv mafije.
Dječak je držan u zatočeništvu dvije godine prije nego što je zadavljen, a njegovo tijelo otopljeno u bačvi s kiselinom.
Osuđen je na nekoliko doživotnih zatvorskih kazni u odsustvu zbog mnogih zločina, posebno 1992. godine zbog umiješanosti u ubistva tužilaca Giovannija Falconea i Paola Borsellina.
Posljednju doživotnu kaznu dobio je 2020. godine za smrtonosne bombaške napade u Milanu, Firenci i Rimu kasnih 1990-ih.
Felia Allum, profesorica uporednog organiziranog kriminala i korupcije na britanskom Univerzitetu u Bathu, rekla je u januaru da je Denaro posljednji iz stare generacije mafijaških šefova.