Hrvatski naučnik Dragan Primorac: Svi mitovi i istine o koronavirusu

Koronavirus je jedan od glavnih patogena odgovornih za nastanak respiratornih infekcija. Uz rinovirus glavni je uzročnik prehlada. Šest je poznatih koronavirusa koji uzrokuju bolest kod ljudi. Tako virusi SARS-CoV i MERS-CoV izazivaju tzv. teški akutni respiratorni sindrom (SARS), dok četiri druga koronavirusa koja dovode do oboljenja kod ljudi (HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1) dovode do blagih infekcija gornjeg respiratornog trakta. Ranija istraživanja utvrdila su da serumska protutijela počinju rasti sedmicu nakon infekcije koronavirusom, postižu vrh za dvije sedmice te dugo postoje i štite osobe u reinfekciji od težih oblika bolesti. Vjeruje se da u dobi od 30 godina više od 75 posto osoba ima protutijela na koronaviruse HCoV-OC43 i HCoV-229E.

Virus SARS-CoV-2 genom virusa SARS-CoV-2 je građen od jednolančane (pozitivne) molekule ribonukleinske kiseline (RNA) i sadrži 29.903 nukleotida. Nakon pojave prvih oboljelih u Wuhanu naučni časopis The Lancet objavio je rezultate analize genoma virusa izdvojenih iz prvih devet analiziranih pacijenata u kojima je utvrđeno podudaranje sekvencija virusa SARS-CoV-2 među obrađenim pacijentima u postotku većem od 99,98 posto, što sugeriše da se navedeni virus zapravo tek nedavno infiltrirao u ljudsku populaciju, i to najvjerovatnije s jedne lokacije. Uz pomoć posebnog glikoproteina koji podsjeća na šiljak (engl. spikes) te izlazi na površinu virusa SARS-CoV-2, omogućuje se njegovo vezanje na ćelije, i to uglavnom respiratornog sistema, gdje virus uspješno koristi ćelijske strukture s ciljem proizvodnje nove generacije virusa. U međuvremenu je niz naučnika pokazao da su tzv. ACE2 (angiotenzin-konvertirajući enzim) receptori važni za ulazak virusa u stanicu. Upravo ta spoznaja dovela je do prijedloga mogućeg terapeutskog pristupa u liječenju oboljelih od COVID-19. Sličnu osobinu vezanja za ACE2 receptore pokazivao je i virus SARS-CoV tokom infekcije 2002. godine, no 10-20 puta slabije nego što to čini SARS-CoV-2, čime se tumači dosta brže širenje posljednjeg.

Brzina širenja infekcije

Budući da je SARS-CoV2 novi virus i da populacija s njim ranije nije bila u kontaktu, organizam ne može stvoriti protutijela i neutralizirati virus. U slučaju da se ne provode rigorozne mjere, virus će se širiti eksponencijalno. Statistika je neumoljiva, svaki zaraženi virusom SARS-CoV-2 inficirat će dvije nove osobe, a svakih šest dana broj inficiranih će se udvostručiti.

SARS-CoV-2 i njegov prijenos

Od 2003. godine bili smo pogođeni trima velikim epidemijama koronavirusa tako da su naša znanja o mogućim putevima prijenosa (aerosolom, dodirom, s površine na kojoj je prisutan virus...) uglavnom vezana uz iskustva s drugim virusima iz porodice koronavirusa. Iako se spominje da su životinje (šišmiši, zmije, ljuskavci) mogući rezervoar virusa SARS-CoV-2, i dalje niko sa sigurnošću ne može reći koja je životinja bila izvor ovog virusa. Članak objavljen u časopisu The Lancet koji ističe da je osam od devet prvooboljelih u Kini posjetilo Huanan, tržnicu morskih proizvoda u Wuhanu, a da deveti pacijent nikada nije bio na tržnici, sugeriše da se prijenos virusa odvijao nama nepoznatim putem ili da je izvorište infekcije bilo neko drugo mjesto, a ne ta tržnica kao što se prvobitno tvrdilo. Kad je prije desetak dana jedan od vodećih svjetskih autoriteta iz područja virologije prof. Anthony Fauci, direktor američkog Nacionalnog instituta za alergije i infektivne bolesti, izjavio da virus mogu prenijeti asimptomatske osobe, doživio je kritiku. Međutim, danas je spoznaja da asimptomatska osoba može širiti infekciju postala ključna u prevenciji širenja epidemije. Studija objavljena u naučnom časopisu Annals of Internal Medicine analizirala je 181 pacijenata oboljelog od ovog virusa te pokazala da 95 posto ispitanika prve simptome pokazuje već peti dan nakon infekcije, no valja naglasiti kako period inkubacije u prosjeku traje od 1 do 14 dana, a kod nekih je zabilježen i period inkubacije od gotovo mjesec. Vezano uz produženu inkubaciju, otvorile su se brojne rasprave, a najčešće se spominje da se ne radi o produženoj inkubaciji, već o kontaktu s inficiranim, no asimptomatskim osobama, što je prikrilo pravi trenutak inficiranja virusom. U svakom slučaju, rezultati nedvojbeno daju potporu uvođenja 14-dnevnog karantina za sve za koje se sumnja da su bili u kontaktu s virusom tj. zaraženim osobama. Istodobno, Američki centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) upozorava da je mogućnost širenja virusa brža s osoba koje su pokazale simptome bolesti u odnosu na one asimptomatske.

SARS-CoV-2 i tok bolesti

Klinička prezentacija pacijenata zaraženih virusom SARS-COV-2 raznolika je, a simptomi koji se mogu pojaviti uključuju: temperaturu, osjećaj slabosti, suhi kašalj, bol u mišićima, dispneju (otežano disanje), dok su nešto rjeđi simptomi: proljev i mučnina, glavobolja, hemoptiza (iskašljavanje krvi), produktivni kašalj i bol u prsima. Međutim, oko 80 posto inficiranih virusom SARS-COV-2 brzo se oporavi od bolesti pokazujući minimalne znakove upale, uglavnom slične običnoj prehladi. Ukupna smrtnost od COVID-19 ostaje i dalje oko 2,3 posto i varira pa je tako smrtnost u Južnoj Koreji oko 0,5 posto, dok je u Iranu 2,7 posto. Smrtnost izazvana virusom koji je 2002/2003. godine zahvatio više od 8.000 pacijenata kretala se oko 10 posto, dok je smrtnost izazvana virusom MERS-CoV koji se 2012. s Bliskog istoka proširio na Kinu bila veća od 35 posto.

Posebno ugrožene grupe

Prema dostupnim podacima, morbiditet i mortalitet posebno su veliki u populaciji 70-79 godina gdje mortalitet iznosi 8,0 posto, dok je u oboljelih starijih od 80 godina oko 14,8 posto. Chinese Centers for Disease Control na osnovu vlastitih rezultata je ukazao na to da osobe koje prethodno imaju neko od hroničnih oboljenja imaju daleko veću šansu oboljeti od COVID-19 te da je kod njih smrtnost znatno viša od ranije navedene ukupne smrtnosti koja je 2,3 posto. Tako je kod pacijenata s COVID-19 koji boluju od karcinoma smrtnost 5,6 posto, smrtnost kod pacijenata s povišenim pritiskom 6,0 posto, kod pacijenata s dijabetesom 7,3 posto, dok je najviša smrtnost kod osoba koje boluju od kardiovaskularnih bolesti i iznosi 10,5 posto.

Na tragu su navedenih rezultata i podaci objavljeni u časopisu JAMA gdje je obrađeno 138 hospitaliziranih pacijenata oboljelih od COVID-19 s pneumonijom. U članku se ističe da je 46,4 posto svih bolesnika u podlozi imalo jednu hroničnu bolest poput hipertenzije (31,2 posto), šećerne bolesti (10,1 posto), kardiovaskularnih bolesti (14,5 posto) ili karcinoma (7,2 posto). Osim toga, utvrđeno je da je veliki postotak oboljelih koji su zahtijevali liječenje na intenzivnoj njezi imalo neku hroničnu bolest, najčešće šećernu bolest, hipertenziju, kardiovaskularne bolesti itd. Od 138 pacijenata s pneumonijom, njih 26,1 posto završilo je u intenzivnoj skrbi, prvenstveno zbog akutnog respiratornog sindroma, aritmije i šoka.

Studija koja je objavljena u časopisu New England Journal of Medicine obradila je 1.099 pacijenata te je još jednom potvrdila iznimno važnu ulogu nekog hroničnog oboljenja kod oboljelih od COVID-19. Naime, 173 pacijenta imala su tešku kliničku sliku, a 23,7 posto imalo je hipertenziju, 16,2 posto šećernu bolest, 5,8 posto koronarnu srčanu bolest i 2,3 posto cerebrovaskularnu bolest. Sljedeća (retrospektivna) publikacija objavljena u časopisu The Lancet obradila je 99 oboljelih od COVID-19 koji su razvili upalu pluća, prosječne životne dobi 55,5 godina. Svi su oboljeli bili povezani s tržnicom morskih proizvoda Huanan. I ova studija ističe da je barem jedna od hroničnih bolesti bila prisutna kod 50 posto oboljelih od COVID-19. Što se simptoma kod oboljelih od COVID-19 tiče, autori ističu da je 83 posto oboljelih imalo povišenu temperaturu, 82 posto kašalj, kratkoću daha 31 posto, mišićnu bol 11 posto, znakove konfuzije je pokazivalo 9 posto, glavobolju je imalo 8 posto, grlobolju 5 posto, curenje nosa 4 posto, bol u prsima 2 posto, proljev 2 posto, dok je mučninu i povraćanje imalo jedan posto oboljelih. Ipak, više od 90 posto oboljelih istodobno je imalo više simptoma. Nakon radiološke obrade utvrđeno je da je 75 posto oboljelih imalo obostranu upalu pluća, 14 posto višestruka zasjenjenja na plućima oblika mliječnog stakla ("multiple mottling and ground-glass opacity"), dok je 1 posto imalo pneumotoraks – prodor zraka u prostor prsne šupljine (između listova pleure ili dvoslojne opne koja dijeli pluća od stijenke prsnog koša). Autori ističu da je 17 oboljelih razvilo teški akutni respiratorni sindrom, a 11 ih je u kratkom vremenu razvilo višeorgansko zatajenje koje je dovelo do smrtnog ishoda.

Višeorganska bolest

Uz respiratorne simptome, utvrđeno je postojanje višeorganske zahvaćenosti uključujući deficijenciju ćelijske imunosti, aktivacije koagulacije, oštećenja miokarda te oštećenja jetre i bubrega. Rad u Lancetu ističe da je terapija kisikom bila potrebna u 76 posto slučajeva, a neinvazivna mehanička ventilacija koristeći masku u 13 posto slučajeva, dok je invazivna mehanička ventilacija bila potrebna u 4 posto slučajeva. S druge strane, kontinuirana bubrežna nadomjesna terapija (CRRT) tokom koje se metodom vantjelesne cirkulacije nadomješta oštećena funkcija bubrega tokom 24 sata bila je potrebna kod 9 posto oboljelih, dok je u kod 3 posto bila potrebna vantjelesna membranska oksigenacija (ECMO). Kod ukupno 71 posto oboljelih uvedena je antibiotska terapija zbog bakterijske superinfekcije, kod 15 posto terapija protiv gljivičnih infekcija, a kod 75 posto antivirusna terapija. Glukokortikoidi su uvedeni u 19 posto slučajeva, dok su intravenozni imunoglobulini ordinirani u 27 posto slučajeva. Kod oboljelih koji su razvili i upalu pluća u 52 posto slučajeva bila je povišena sedimentacija, kod 63 posto serumski feritin, a kod 86 posto i C-reaktivni protein. Ostali nalazi krvne slike su pokazivali šarolikost, od sniženih vrijednosti leukocita (9 posto oboljelih), povišenih vrijednosti leukocita (24 posto pacijenata), 38 posto pacijenata imalo je povišene vrijednosti neutrofila, niz pacijenata pokazivao je znakove oštećenja jetre s povišenjem vrijednosti tipičnih jetrenih enzima. Konstantni nalazi ipak govore u prilog tome da su limfociti kod teže oboljelih niži u odnosu na one s blažom kliničkom slikom. Povišene vrijednosti troponina, koje sugerišu oštećenje miokarda, znatno su više kod teže oboljelih, a primijećeno je i znatno povišenje CRP-a kod tih bolesnika, što sugeriše pojavnost akutne upale. U radu u kojem su autori analizirali 41 oboljelog, ističu da su povišene vrijednosti troponina, ubrzan rad srca (tahikardija), niska gustoća epikardijalnog masnog tkiva (mjereći CT-om) primijećeni kod oboljelih od COVID-19 koji imaju težu kliničku sliku ili su u kritičnom stanju. Nedavno objavljena multicentrična studija koja je analizirala razloge smrti 68 umrlih od infekcije utvrdila je da je njih 53 posto umrlo zbog zatajenja pluća, 7 posto zbog zatajenja srčanog mišića, a 33 posto zbog kombinacije oba događaja.

Druga studija koja je analizirala 41 oboljelog, posebno prateći stanje epikardijalnog masnog tkiva kompjuteriziranom tomografijom, vrijednosti srčanog troponina (unutarćelijski protein bitan za regulaciju mišićne kontrakcije) te srčane frekvencije, jasno ukazuje na to da je kod oboljelih s blagim i umjerenim kliničkim simptomima oštećenje srca vrlo rijetko, dok je vrlo često kod onih s teškom kliničkom slikom te je stoga važno kod tih pacijenata poseban naglasak staviti na liječenje srčanih komplikacija. Jedna od komplikacija je pojavnost aritmija, posebno atrijske fibrilacije, kao i povišene frekvencije rada srca sve do 160 otkucaja u minuti.

Razvoj vakcine

Razvoj učinkovite vakcine je dugotrajan proces o kojem najbolje svjedoči podatak da 17 godina nakon pojave SARS-a i MERS-a ona još nije proizvedena. Ipak, činjenica je da svijet nikada kao do sada nije bio ujedinjen u stvaranju učinkovitog cjepiva, a vodstvo američkog Nacionalnog instituta za alergiju i infektivne bolesti najavilo je da će cjepivo biti gotovo za nešto više od godinu. U međuvremenu naučnici su već započeli bioinformatičkim metodama analizirati određene regije virusa SARS-CoV koji ima sličnu sekvenciju virusu SARS-CoV-2, s ciljem pronalaska tzv. epitopa koji će stimulirati ćelijski i humoralni imunitet.

Kriteriji izliječenosti

Različite zemlje i ekspertne grupe donijele su smjernice kojima se određuje izliječenost pacijenta. Prema smjernicama Kineskog centra za kontrolu i prevenciju bolesti pacijent se smatra izliječenim ako zadovoljava sljedeće kriterije: izostanak povišene tjelesne temperature najmanje 3 dana zaredom, znatno poboljšana respiratorna funkcija kod pacijenata koji su razvili sliku respiratornog zatajenja, znakovi smanjenja upalnog infiltrata na CT-u i dva uzastopno negativna nalaza PCR SARS-CoV-2 laboratorijskog testa uzeta u razmaku od dva dana. Nakon otpusta predlaže se da pacijenti ostanu 14 dana u kućnoj izolaciji sa što manje kontakta.

Prevencija vezana uz širenje virusa

Jedina prevencija koju danas poznajemo jeste vezana uz mjere higijene koje uključuju temeljito pranje ruku, izbjegavanje dodirivanja usta, očiju i nosa neopranim rukama, izbjegavanje kontakta s osobama koje su oboljele od respiratornih infekcija, što manje rukovanja, izbjegavanje putovanja, posebno u krajeve koji su epicentri epidemija, izbjegavanje javnih okupljanja... Posebno je važno da sve osobe koje imaju naznake respiratorne infekcije izbjegavaju kontakte s drugima, što bi i inače trebao biti obrazac ponašanja. Iznimno učinkovitom mjerom pokazalo se zadržavanje u kućnim izolacijama svih onih za koje epidemiološka služba utvrdi da je to potrebno.

Prave (provjerene) informacije

Svi moraju shvatiti da se u ovoj fazi zaraza ne može spriječiti, no može se usporiti i tu je odgovornost svih nas. Svaki mjesec usporavanja golemi je dobitak i nikako se ne smije dogoditi eksponencijalno širenje infekcije jer nijedan zdravstveni sistem to ne može izdržati. Nažalost, Italija je najbolji primjer navedenog. Hrvatska je mobilizirana na svim nivoima. Zdravstveno osoblje još jednom pokazuje golemu posvećenost i žrtvu u zaustavljanju širenja virusa, a odgovorni za sada pravovremeno obavještavaju javnost o svim mjerama.