Džana Dervović je imunoonkologinja AstraZenece: Zašto se obolijeva od raka i koje nove terapije se razvijaju

U Banjoj Luci je 1989. godine počela studirati medicinu, a 1992. je morala da izbjegne iz Banje Luke zbog rata. Naredne tri godine bila je u Zagrebu, čekajući da se rat u Bosni i Hercegovini završi. Shvativši da se rat neće uskoro završiti, otišla je u Kanadu. Na kanadskom Univerzitetu Waterloo je studirala biomedicinu.

Tokom četvrte i pete godine studija bila je angažovana kao naučnica u bolnici SickKids u Torontu. Taj angažman je trajao duže od deset mjeseci, a smatra da je to bila prilika da upozna nauku na drugačiji način. Upoznavanje nauke na drugačiji način je značilo bavljenje naukom u laboratoriji, tj. istraživanje molekula, gena, proteina kod autoimunih bolesti, multipla skleroze i dijabetesa.

Poslije je upisala doktorat imunologije na Univerzitetu Toronto, a predmet njenog doktorata bile su matične (stem) ćelije te diferencijacija tih ćelija u T ćelije koje su najznačajnije za ćelijski imunitet. Njen postdoktorski rad u LTRI, Mount Sinai bolnici u Torontu bio je fokusiran na upotrebu funkcionalne genetike i imunoterapije, primarno za rak pluća, te u kolaborativnom radu za karcinom glave i vrata, dojke i pankreasa.

Dervović je u intervjuu za Klix.ba govorila o tome kako se razvijaju lijekovi protiv raka, šta uzrokuje rak, za koje bolesti je najizvjesnije da će se u skorijoj budućnosti napraviti lijekovi protiv bolesti za koje trenutno ne postoje lijekovi, razvoju vakcine protiv koronavirusa, da li je izgledna nova pandemija i kakva je budućnost farmaceutske industrije.

Šta je ono na čemu ste radili i ono na čemu trenutno radite?

U genetici se 2000. godine desila revolucija. Tada je sekvenciran cijeli naš genetski sistem. Zahvaljujući tome znamo koliko u organizmu svakog čovjeka ima gena i koliko svaki od njih proizvodi proteina.

Prije se mislilo da svaki gen reguliše jedan protein, ali se otkrilo da jedan gen, tzv. ista DNK sekvenca, reguliše više proteina. Projekat na ljudskom genomu je omogućio naučnicima da razumiju i identifikuju genetske varijacije odgovorne za razvoj raka, leukemije, autoimunih bolesti, inflamacije, hepatitisa i mnogih drugih bolesti. Genetsko sekvenciranje je dio opće prakse u medicini koja nam pomaže u preventivi, stratifikaciji, i ljiečenju pacijenata sa trenutno dostupnim tretmanima.

Jedan od velikih izazova jeste koja od genetskih varijacija dovodi do pogrešne funkcije (aktivacije ili inhibicije) proteina u inicijaciji bolesti. Primjera radi, genetsko sekvenciranje nam je omogućilo identifikaciju genetskih varijanti u autoimunim bolestima koje se trenutno istražuju i za koje su u razvoju preventivni ili dodatni tretmani.

Antigeni su također proteini, a postoje antigeni klase 1 i antigeni klase 2. Svaka ćelija nosi antigene klase 1, a svaka specijalizirana ćelija nosi antigene klase 2. Zašto je ovo potrebno? Kada neko ima gripu, aktiviraju se imune ćelije za eliminaciju virusa. Ista je stvar s tumorima. Skoro svi imamo mutirane gene. Neki su se rodili s tim mutacijama, a neki imaju stečene mutacije. Svi imamo stečene mutacije zbog načina života i okruženja u kojem živimo.

Urođeni mutirani geni ponekad mogu da stagniraju, ali da se kasnije aktiviraju uz stečene mutacije - riječ je o tzv. okidačima (trigerima), što može izazvati tumore.

Imunološki sistem prepoznaje te tumore kao strano tijelo (nonself) i nastoji uništiti tumor ili neko drugo oboljenje. Spomenutim sekvencioniranjem gena se može utvrditi koliko postoji mutacija, koja mutacija je dominantna i u kojem postotku su zastupljene ostale mutacije. Tim sekvencioniranjem se dobija nalaz, tj. tačna slika mutiranih gena, čime se može utvrditi koja je terapija najprihvatljivija za liječenje.

Američki onkolog William Coley je još u 19. stoljeću napravio toksine za liječenje od raka debelog crijeva. Uspio je spasiti neke ljude, ali ne sve. Tada se započelo s imunoterapijom, a u periodu od 1987. do 1992. ponovo se desila prekretnica - otkriveni su CTLA4 i PD-1 kao dva nova proteinska receptora koji onemogućavaju aktiviranje T ćelija.

To je jako bitno zbog toga što se ne želi imati pretjerano aktivan imunološki sistem, tj. kako bi se onemogućilo ubijanje normalnih ćelija. Međutim, tumori su jako pametni, induciraju ekspresiju CTLA4 i PDL1 da bi izbjegli aktivaciju T ćelija koje ih ubijaju. Dakle, tumor pruža otpor i razvija se.

Tokom postdoktorata kombinovala sam nove tehnologije, funkcionalnu genetiku i znanje iz imunologije i imunoterapije, gdje se monoklonsko antitijelu za inhibiciju CTLA4 primarno koristi protiv raka melanoma i prošireno ili zajedno s drugim terapijama protiv raka crijeva, jednjaka, jetre, pluća i bubrega.

Monoklonska antitijela za inhibiciju PD1/PD-L1 se koriste i protiv raka krvi i protiv raka limfoma te je učinkovit u rasponu od 69 do 80 posto kod pacijenta s klasičnim Ne-Hodgkinovim limfomom. Za sve ostale oblike raka učinkovit je 20 do 30 posto. Dakle, postoji mogućnost da se otkrije i nešto bolje, što će samo po sebi biti uspješnije u ubijanju tumora ili u kombinaciji s drugim postojećim terapijama.

Na postdoktoratu sam istraživala rak pluća. KRAS i BRAF mutaciju koja je prisutna kod skoro 30 posto oboljelih od raka, iskoristila sam za istraživanje nad miševima i to je predstavljalo predkliničko ispitivanje.

Napravila sam ciljanu bazu podataka od 573 gena koji imaju imunološku funkciju utvrđenu kroz sekvencioniranje 8.709 tumora iz pacijenata s 18 različitih kancera, a koje sam izolirala iz tzv. Cancer Genom Atlasa (američka baza podataka nastala proučavanjem strukture i organizacije genoma raka).

Veoma je značajno da naglasim da je Cancer Genom Atlas dostupan svima nama. Dakle, svim onkolozima, kliničarima i naučnicima ova baza podataka predstavlja referencu o svim genetskim mutacijama pronađenima u pacijentima do sada. Ova baza podataka se stalno obnavlja sa svakim novim kliničkim ispitivanjem.

Potom sam upotrijebila novu tehniku CRISPR/CAS9 kojom sam deaktivirala ove gene u plućima miša sa KRAS ili BRAF mutacijom. Koristeći specifične algoritme, otkrila sam dva gena koji mogu aktivirati ili inhibitirati imunološki sistem u raku pluća nakon transfuzije specifičnih tumor ćelija u kombinaciji sa CTLA4 ili PD-L1 imunoterapijom. Ovaj rad je objavljen u naučnom časopisu Nature Communication.

Da li je genetska uslovljenost ključna za to da će neko oboljeti od raka, tj. da ako je nečiji otac i djed imao rak, da će on ili ona imati rak? Ili ipak je to uslovljeno i drugim faktorima, kao što su način života, ishrana, stres i sl.?

Može se desiti da npr. do 30. godine živiš normalno, da nemaš zdravstvene probleme, ali da su se do tada akumulirale somatske mutacije koje mogu reagovati s urođenim genom te da stvore strano tijelo - tumor. Mi svi imamo te mutacije koje su stalno pod kontrolom imunološkog sistema. Kada imunološki sistem oslabi i ne može da eliminiše strane antigene (neoantigene), onda se počne razvijati tumor.

Dakle, kod osobe čiji su preci imali rak ima veći izglede da će i ona oboljeti, ali nije nužno da će se to i desiti?

Tako je, nije nužno da će oboljeti, ali te osobe imaju veći rizik od oboljenja.

No, ako jede nezdravu hranu, ako puši, ako je pod stalnim stresom ili je izložena nekim drugim vanjskim faktorima, onda se taj rizik povećava?

Tačno tako. Mi u AstraZeneci radimo na genetskom inžinjeringu, tj. radimo na korekciji mutiranih gena. Dakle, radi se na razvoju novih terapija kojima će se savladati otpornost koju rak pruža prilikom liječenja. Ispitujemo mutacije koje najviše pružaju otpor, a ta ispitivanja se najviše vrše kod raka melanoma zbog toga što je on najjednostavniji za tretman.

Farmaceutske kompanije Moderna i Merck su zajedno napravile mRNA vakcinu protiv raka melanoma, a koje su slične vakcinama protiv koronavirusa. Te vakcine protiv tumora djeluju isto kao i vakcine protiv virusa.

Ova vakcina podstiče ćelije da naprave imunološku aktivaciju protiv 34 neoantigena melanoma i time, ako se kancerogena ćelija(e) s ovim proteinima razviju u organizmu, imunološki sistem može da je prepozna i da da je ubije. Ova vakcina se pokazala 50 posto učinkovitom kod pacijenata s melanomom trećeg i četvrtog stepena.

Rak mutira, kao što mutira i virus, a sekvencioniranjem mogu da se identificiraju novi mutirani neonatigeni i da se dodaju vakcini . Sada se radi na razvoju vakcina protiv drugih oblika raka, za svaki organ posebno. To je nešto na čemu i mi sada radimo i nešto što će za pet-deset godina postati praksa, a i daleko manje koštati.

Uz proizvodnju vakcina protiv raka, radimo na brojnim drugim tretmanima koji uključuju celularne terapije - genetski inžinjering tumor specifičnih ćelija (tzv. CAR-T ćelija, dendritskih ćelija) inhibitorima molekula koji omogućuju kancerogenim ćelijama da se nekontrolisano razmnožavaju (tzv. ciljane terapije kao što su Oliparib i Tagrisso), monoklonskih antitijela podudarnih s kemoterapijom kojom se ubijaju tumori, kao što je Enhartu.

Spomenuli ste sposobnost raka da pruža otpor terapijama. Da li je to ključan razlog zato što još nije razvijen visoko učinkovit lijek protiv raka?

Dešava se da imunološki sistem ne može da reaguje na mutacije zbog čega se onda tumor širi. Ako se desi da je rak mutirao, onda se ne može upotrebljavati prvobitna terapija, jer ta terapija više neće imati učinka. Zbog toga je potrebno dati neku drugu terapiju ili kombinaciju terapija.

Pretpostavlja se da se te mutacije dešavaju zbog toga što im se imunološki sistem ne uspijeva suprotstaviti ili drugačije rečeno: Izbjegavaju eliminaciju. Međutim, koji je tačan razlog zašto se te mutacije dešavaju je pitanje za milion dolara.

Na tumor gledamo kao jedan živi organizam u organizmu - opstanak najjačeg. Veoma je značajno spomenuti da postoje protokoli za tretmane raka, što je nama dostupno. Naravno, ti protokoli mogu da variraju od vrste raka.

No, u većini slučajeva to uključuje kemoterapiju, operativni zahvat, radioterapiju i/ili na bazi tumorske genetike i proteinske analize u većini slučajeva daje se ciljana terapija, imunoterapija ili specifični inhibitor koji će u potpunosti spriječiti tzv. de novo razvijanje raka. Time se "u korijenu" ubijaju i kancerogene matične ćelije, kao primarni izvor tumorskog razvoja. Kao što sam ranije rekla, mRNA vakcine protiv raka će za pet-deset godina postati nova vrsta imunoterapije.

Ako bi vas neko pitao, koja je najbolja zaštita, kako smanjiti rizik od oboljenja to bi onda bilo jačanje imuniteta?

Jeste, tako je. Jačati imunološki sistem koliko god je to moguće.

Ipak, iz prethodno rečenog je jasno da je nauka mnogo odmakla u razvoju lijekova protiv raka, da je porasla stopa učinkovitosti izlječenja od raka?

Definitivno. Prije 20 godina bile su dostupne samo radioterapija i kemoterapija. Sada imamo je mnogo više mogućnosti. Naš pogled i naše mogućnosti su se jako promijenile. Sada više ne gledamo da svaka terapija (lijek) radi za svakog pacijenta. Sve više smo posvećeni personalnim tretmanima i određujemo terapije prema individualnim potrebama.

Nakon kompletne analize, određujemo koji je najbolji protokol za tretman raka, slijedimo pacijenta i nastavljamo s protokolom ili ga mijenjamo u zavisnosti od nalaza. Dakle, sve se kontinuirano kontroliše.

Dugo ste u farmaceutskoj industriji. Za mnoge druge bolesti ne postoje lijekovi. Za koje bolesti je najizvjesnije da će postojati lijekovi u skorijoj budućnosti?

Možda da će to biti za Alzheimerovu bolest, jer se na tome jako radi. Trenutno imamo veliki napredak u otkriću koji su geni uzrok ovog oboljenja. Novim biomarkerima će se otkriti lijek za progresiju dijabetične retinopatije (bolest oka koju najčešće imaju dijabetičari) i makularne degeneracije (degeneracije žute pjege koja napada centralni dio mrežnice oka).

Uskoro će biti dostupni novi lijekovi protiv šizofrenije s manje nuspojava. Osim toga, radi se na liječenju od Huntingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti i korištenju imunomodulatora ili imunosupresanata protiv multipla skleroze.

Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) je krajem prošle godine odobrila Genetsku korekciju anemije srpastih ćelija, a druge CRISPR zasnovane genetske korekcije su u planu, i to protiv sistemskog eritematoznog lupusa, neurofibramatoze 1 i 2 te Duchenne mišićne distrofije.

Celularna terapija protiv autoimunih bolesti i raka bit će nova prekretnica zajedno sa mRNA vakcinama protiv kancerogenih ćelija. To je moje mišljenje, a što bi rekli: Živi bili, pa vidjeli.

AstraZeneca je bila među onima koji su uspjeli napraviti vakcinu protiv koronavirusa. Percepcija javnosti je bila: Kako se uspjelo u tome da se za kratko vrijeme napravi ta vakcina. Zbog toga su mnogi sumnjali u tu vakcinu.

Nije se uspjelo u tome za kratko vrijeme. Na tome se učinkovito počelo raditi još kada se pojavio SARS 2002. ili 2003. godine. Od tada do 2019. je dug period i u tom periodu se radilo na mRNA vakcinama.

Kariko Katalin i Drew Weissman su naučnici koji su uspostavili povezanost između mRNA i aktivacije imunološkog sistema. Dakle, ta vakcina se nije pojavila tek tako, za godinu dana - kako to ljudi misle. Ono što se smatra novim je zapravo ono na čemu mi dugo radimo. Imamo predznanje šta bi moglo da se desi i kako pristupiti tome.

Ranije su se dešavale endemije, tj. virus se zadržavao u granicama jedne ili u manjem broju zemalja. Prva mRNA vakcina koja se napravila u lipidnom omotaču (nanoparticles), koji štiti mRNA od degradacije, bila je napravljena protiv Ebole koja inficira manji broj ljudi u afričkim državama. To znači da je vakcina za virusne infekcije postojala već od 2014.

Prvi ljudski koronavirus je pronađen je još 1960., tako da se na vakcinama protiv koronavirusa radilo sigurno duže od 50 godina., dok se na mRNA vakcinama radilo u posljednjih 20 godina. Međutim, te vakcine se nisu proizvodile zbog toga što nije postojala potreba za to. Koronavirus se pojavio iznenada, bio je jako prenosiv i ubijao je ljude. Ovaj virus zahvata sve organe, a prvenstveno pluća, jer je to virus respiratornog sistema.

Ubrzanom razvoju vakcina je dorinio višedecenijski rad na "spike" proteinima SARS-a i MERS-a koji su dvije forme koronavirusa. Taj rad je omogućio spoznaju kako napraviti najbolju formu "spike" proteina, a koja će biti stabilna. Decenije rada su naučnicima omogućile da znaju kako dostaviti mRNA u ćelije, preko tzv. lipidnog omotača koji mRNA štiti od degradacije.

U januaru 2020. je napravljena kompletna genetska sekvenca koronavirusa, i to na osnovu ćelija ljudi koje su kineski naučnici zarazili koronavirusom. Tri sedmice kasnije napravljena je vakcina za testiranje. Naravno, ubrzana proizvodnja vakcina, ubrzano testiranje vakcina, odobrenje FDA u relativno kratkom periodu bili su zbog velikog broja smrtnih slučajeva među onima koji su bili zaraženi koronavirusom. Vakcine su na taj način napravili i AstraZeneca, i Pfizer, i Moderna.

U slučaju koronavirusa stvari su se samo ubrzale i umjesto normalne procedure za odobrenje nove terapije, za koju bi trebalo otprilike četiri godine, vakcina je bila napravljena i odobrena u roku od tri-četiri mjeseca. U slučaju razvoja vakcina protiv raka stvari su sporije, jer se mora dobiti više odobrenja, a da bi se dobilo odobrenje mora postojati kompletna recenzija.

Vakcina je najzaslužnija zašto je pandemija stavljena pod kontrolu?

Jeste i sada je prisutan omikron soj koji je mnogo blaži. No, ne treba zaboraviti da koronavirus može mutirati u neki opasniji soj.

Pojedini naučnici upozoravaju na nove pandemije. Mnogim ljudima nije jasno kako naučnici to mogu znati. Šta je uopće uzrok pandemija? Da li su to klimatske promjene, globalno zagrijavanje, uništavanje staništa drugih živih bića?

To je teško reći. Još uvijek se ne zna ni gdje je pandemija počela. Pojedini tvrde da je pandemija zapravo počela u Italiji, dok drugi tvrde da je počela u Kini zbog konzumacije mesa ljuskavca (pangolina). Riječ je o mesu životinje koje se prodaje za basnoslovnu cijenu.

Bila je i ta priča da šišmiši mogu da prenesu koronavirus. E sad, kako oni dobijaju viruse - da li je to zbog ishrane, staništa u kojem žive? To zaista ne znam. Razlog za prijenos virusa je konzumacija životinjskog mesa. Tako da ne mogu reći da li će se pojaviti neka nova vrsta virusa.

Osvrnimo se na budućnost farmaceutske industrije. Sve je veći utjecaj vještačke inteligencije. Kakva je budućnost farmaceutske industrije?

Vještačka inteligencija se koristi za sve živo, jer može sintetizirati ogroman broj informacija i kroz "pametno učenje" simulirati najbolji način kako da se pristupi i riješi problem.

Osim toga, vještačkom inteligencijom se može utvrditi na koji gen se fokusirati, koji lijek se može primijeniti i koje testove treba provesti da bi se ubrzao proces predkliničkih i kliničkih aktivnosti. Vještačkom inteligencijom se može pohraniti veliki broj kliničkih informacija i utvrditi najbolja terapija za pacijente i kada zaustaviti tu terapiju.